Produkter
Identifiering av direkta mål för icke-kovalenta småmolekylära läkemedel
Inom området läkemedelsutveckling för sjukdomar spelar småmolekylära läkemedel utan tvekan en avgörande roll. Enligt färsk statistik, bland de 854 humana proteinmålen som FDA-godkända läkemedel riktar sig till, motsvarar svindlande 84 % småmolekylära läkemedel. Noterbart är att endast 665 av dessa mål har utvecklats framgångsrikt med småmolekylära läkemedel (källa: https://www.proteinatlas.org/humanproteome/tissue/drugable). Läkemedel med små molekyler kan interagera med målproteiner genom icke-kovalenta och kovalenta mekanismer. Den stora majoriteten av interaktioner mellan småmolekylära läkemedel och målproteiner sker på ett icke-kovalent sätt, vilket bildar dynamiska och reversibla interaktioner med aminosyrarester i bindningsfickor genom mekanismer som vätebindningar, π-π-stapling och hydrofoba interaktioner. Därför är stabilisering av anrikningen och isoleringen av proteiner bundna av icke-kovalenta småmolekylära läkemedel från komplexa proteomer en mycket utmanande uppgift.
För att möta denna utmaning har Chomix utvecklat en teknologiplattform för kemisk proteomik-målidentifiering baserad på fotosonder. Denna plattform fångar exakt den dynamiska bindningen mellan små molekyler och proteiner i levande celler och uppnår separation och anrikning, och identifierar heltäckande direkta mål för icke-kovalenta småmolekylära läkemedel på proteomnivå.
Teknisk plattform
Den kemiska proteomik-målidentifieringsplattformen baserad på fotosonder innefattar nyckelsteg som sonddesign, syntes, aktivitetsbedömning, märkning, proteinberikning och dataanalys. Icke-kovalenta småmolekylära läkemedel, inklusive syntetiska, växtbaserade föreningar, naturliga och metaboliter, kan modifieras till fotoreaktiva prober. Dessa prober bildar, vid bindning till mål i celler, stabila kovalenta interaktioner, vilket möjliggör selektiv anrikning och identifiering av målproteiner med låg förekomst. I kombination med olika experimentella uppsättningar ger detta tillvägagångssätt en omfattande kvantifiering av målproteiner, klargör mekanismer, upptäcker nya mål och förbättrar läkemedelsutveckling med rikare insikter.
Våra fördelar
1. Teknisk spetskompetens: Erfaret team, tidskriftspublikationer på toppnivå och auktoritativa branschtjänster.
2. Kärnpatentteknik: Exklusiva patent och avancerad hårdvara för tidig läkemedelsutvecklingsstöd.
3. One-stop Service: Täcker sonddesign, syntes, målupptäckt, bioinformatikanalys och snabb återkoppling av framsteg för kundnöjdhet.
4. Rigorös kvalitetsledning: ISO9001-certifiering säkerställer pålitliga och autentiska rapporter.
Vår tjänst
| Projekt | Identifiering av direkta mål för icke-kovalenta småmolekylära läkemedel |
| Prov | Rent protein, cellysat, levande celler, sjuk vävnad, blod, bakterier, växtvävnad |
| Hårdvaruplattform | Beröringsfri ultraljudscellpulveriserare，ChemiDoc MP Imaging System，Orbitrap Fusion Lumos Tribrid/Orbitrap Exploris 480/Q Exactive HF-X/timsTOF Pro 2 masspektrometer |
| Projektets varaktighet | 4-8 veckor |
| Leveranser | Projektrapport (inklusive experimentella procedurer, dataanalysdiagram, bioinformatikanalysresultat) |
| Pris | Klicka för att konsultera |
Fallstudie
Under läkemedelsscreeningsprocessen, med användning av cellviabilitetsscreeningsteknologi, visade sig förening A uppvisa betydande hämmande effekter på målceller. För att ytterligare identifiera dess målproteiner på molekylär nivå, dechiffrera dess verkningsmekanism och utforska potentiella nya mål, designade och syntetiserade vårt företag fotoreaktiv sond Probe A (som innehåller fotoreaktiva och bioortogonala grupper) baserat på strukturen och aktivitetsegenskaperna hos förening A. Genom att utnyttja den kemiska proteomikteknologiplattformen använde vi fluorescensmärkning och masspektrometritekniker för målproteinidentifiering i cellinjer som är relevanta för aktiviteten. I kombination med bioinformatikanalysmetoder grävde vi djupare in i verkningsmekanismen för förening A och dess associerade nya målproteiner.
Baserat på fluorescensgelanalys av märkningsexperimentet, märker prob A effektivt proteiner, och märkningssignalen kan avsevärt konkurreras av förening A. Detta indikerar att prob A har en liknande måltäckning som förening A, vilket gör den till ett lämpligt kemiskt sondverktyg för efterföljande målupptäckt.
Vulkandiagrammet illustrerar resultaten av Probe A vs DMSO (Direkt)-experimentet, där 114 proteiner (markerade i rött i det övre diagrammet) anrikades signifikant av Probe A. I Probe A vs (A+Probe A) (Konkurrens) experiment, märktes 38 proteiner (markerade i rött i det nedre diagrammet) av sond A och konkurrerade signifikant av den ursprungliga föreningen A. Dessa två experiment genererade 32 proteiner med hög konfidensbindning till förening A (n = 3, förhållande ≥ 2, p -värde ≤ 0,05). GO Biological Pathway-analys av de 32 proteinerna med hög konfidensbindning till förening A avslöjade signifikant anrikning i signalvägar såsom fosfolipidutflöde, negativ reglering av lipasaktivitet och reglering av steroltransport, i linje med fenotypen.
