Produkty
Identyfikacja bezpośrednich celów dla niekowalencyjnych leków drobnocząsteczkowych
W dziedzinie opracowywania leków na choroby leki małocząsteczkowe niewątpliwie odgrywają kluczową rolę. Według najnowszych statystyk, spośród 854 celów związanych z białkiem ludzkim, na które ukierunkowane są leki zatwierdzone przez FDA, aż 84% odpowiada lekom małocząsteczkowym. Warto zauważyć, że tylko 665 z tych celów udało się opracować w przypadku leków małocząsteczkowych (źródło: https://www.proteinatlas.org/humanproteome/tissue/druggable). Leki drobnocząsteczkowe mogą oddziaływać z białkami docelowymi poprzez mechanizmy niekowalencyjne i kowalencyjne. Zdecydowana większość interakcji między lekami małocząsteczkowymi a białkami docelowymi zachodzi w sposób niekowalencyjny, tworząc dynamiczne i odwracalne interakcje z resztami aminokwasów w kieszeniach wiążących poprzez mechanizmy takie jak wiązania wodorowe, układanie π-π i interakcje hydrofobowe. Dlatego stabilizacja wzbogacania i izolacja białek związanych przez niekowalencyjne leki małocząsteczkowe ze złożonych proteomów stanowi bardzo trudne zadanie.
Aby sprostać temu wyzwaniu, firma Chomix opracowała platformę technologiczną identyfikacji celów z zakresu proteomiki chemicznej, opartą na fotosondach. Platforma ta dokładnie rejestruje dynamiczne wiązanie między małymi cząsteczkami i białkami w żywych komórkach oraz zapewnia separację i wzbogacenie, kompleksowo identyfikując bezpośrednie cele dla niekowalencyjnych leków drobnocząsteczkowych na poziomie proteomicznym.
Platforma Techniczna
Platforma identyfikacji celów proteomiki chemicznej oparta na fotosondach obejmuje kluczowe etapy, takie jak projektowanie sondy, synteza, ocena aktywności, znakowanie, wzbogacanie białek i analiza danych. Niekowalencyjne leki małocząsteczkowe, w tym syntetyczne, ziołowe, naturalne i metabolity, można modyfikować w sondy fotoreaktywne. Sondy te, po związaniu się z obiektami docelowymi w komórkach, tworzą stabilne interakcje kowalencyjne, umożliwiając selektywne wzbogacanie i identyfikację białek docelowych o niskiej liczebności. W połączeniu z różnymi konfiguracjami eksperymentalnymi podejście to zapewnia kompleksową ocenę ilościową białek docelowych, wyjaśnia mechanizmy, odkrywa nowe cele i usprawnia opracowywanie leków dzięki bogatszym wglądom.
Nasze zalety
1. Doskonałość techniczna: doświadczony zespół, najwyższej klasy publikacje w czasopismach i wiarygodne usługi branżowe.
2. Podstawowa technologia patentowa: ekskluzywne patenty i zaawansowany sprzęt do wspierania wczesnego opracowywania leków.
3. Kompleksowa usługa: obejmująca projektowanie sond, syntezę, odkrywanie celów, analizę bioinformatyczną i terminową informację zwrotną o postępie w celu zadowolenia klienta.
4. Rygorystyczne zarządzanie jakością: Certyfikat ISO9001 zapewnia wiarygodne i autentyczne raporty.
Nasz serwis
| Projekt | Identyfikacja bezpośrednich celów dla niekowalencyjnych leków drobnocząsteczkowych |
| Próbka | Czyste białko, lizat komórkowy, żywe komórki, chora tkanka, krew, bakterie, tkanka roślinna |
| Platforma sprzętowa | Bezkontaktowy ultradźwiękowy rozdrabniacz komorowy, system obrazowania ChemiDoc MP, spektrometr mas Orbitrap Fusion Lumos Tribrid/Orbitrap Exploris 480/Q Exactive HF-X/timsTOF Pro 2 |
| Czas trwania projektu | 4-8 tygodni |
| Elementy dostarczane | Raport projektu (w tym procedury eksperymentalne, wykresy analizy danych, wyniki analiz bioinformatycznych) |
| Cena | Kliknij, aby skonsultować się |
Studium przypadku
Podczas procesu przeszukiwania leku, z wykorzystaniem technologii przeszukiwania żywotności komórek, stwierdzono, że związek A wykazuje znaczące działanie hamujące na komórki docelowe. Aby dokładniej zidentyfikować docelowe białka na poziomie molekularnym, rozszyfrować jego mechanizm działania i zbadać potencjalne nowe cele, nasza firma zaprojektowała i zsyntetyzowała fotoreaktywną sondę Probe A (zawierającą grupy fotoreaktywne i bioortogonalne) w oparciu o strukturę i charakterystykę aktywności związku A. Wykorzystując platformę technologii proteomiki chemicznej, zastosowaliśmy techniki znakowania fluorescencyjnego i spektrometrii mas do identyfikacji białek docelowych w liniach komórkowych istotnych dla danej aktywności. W połączeniu z metodami analizy bioinformatycznej zagłębiliśmy się w mechanizm działania związku A i powiązanych z nim nowych białek docelowych.
Na podstawie analizy żelu fluorescencyjnego w eksperymencie ze znakowaniem, Sonda A skutecznie znakuje białka, a sygnał znakowania może w znacznym stopniu konkurować ze związkiem A. Oznacza to, że Sonda A ma podobne pokrycie docelowe jak związek A, co czyni ją odpowiednim narzędziem do sond chemicznych późniejsze odkrycie celu.
Wykres Volcano ilustruje wyniki eksperymentu Sonda A vs DMSO (bezpośrednia), w którym 114 białek (zaznaczonych na czerwono na górnym wykresie) zostało znacząco wzbogaconych przez Sonda A. W sondzie A vs (A+Sonda A) (Konkurencja) W eksperymencie 38 białek (zaznaczonych na czerwono na dolnym wykresie) znakowano za pomocą Sondy A i znacząco konkurowały one z oryginalnym związkiem A. Te dwa eksperymenty wygenerowały 32 białka z dużą pewnością wiązania ze związkiem A (n = 3, stosunek ≥ 2, p -wartość ≤ 0,05). Analiza GO Biological Pathway 32 białek o wysokim stopniu pewności wiązania ze związkiem A ujawniła znaczące wzbogacenie w szlakach sygnalizacyjnych, takich jak wypływ fosfolipidów, negatywna regulacja aktywności lipazy i regulacja transportu steroli, zgodnie z fenotypem.
