Białka, jako bezpośredni uczestnicy i wykonawcy czynności życiowych, stanowią kluczowe cele terapii chorób. Leki małocząsteczkowe (związki organiczne, zazwyczaj o masie cząsteczkowej mniejszej niż 1000 Da) wywierają skuteczne działanie terapeutyczne poprzez precyzyjną modulację aktywności białek, ich liczebności i interakcji. Powszechnie stosowane leki małocząsteczkowe obejmują produkty naturalne i ich pochodne (np. monomery ziołowe), a także leki syntetyzowane chemicznie. Po dostaniu się do organizmu człowieka leki te wywierają działanie terapeutyczne poprzez wiązanie się z docelowymi białkami w komórkach lub na zewnątrz. Dlatego zrozumienie, w jaki sposób leki małocząsteczkowe wiążą się z białkami docelowymi, jest szczególnie istotne w opracowywaniu leków, zwłaszcza w złożonych środowiskach fizjologicznych, takich jak żywe komórki, krew i chore tkanki. Dogłębna analiza interakcji między lekami małocząsteczkowymi a białkami nie tylko umożliwia precyzyjną identyfikację celów leku, ale także ujawnia molekularne mechanizmy działania leku i potencjalne skutki odbiegające od celu. Co więcej, daje nadzieję na odkrycie nowych celów terapeutycznych, zapewniając w ten sposób bogatsze strategie leczenia chorób.
Oprócz leków drobnocząsteczkowych endogenne metabolity drobnocząsteczkowe w organizmach, takie jak ATP, cholesterol, kwasy żółciowe, kwas arachidonowy i kwas retinowy, uczestniczą w regulacji wielu ważnych szlaków sygnałowych i aktywności białek poprzez interakcję z białkami, w tym białkami transportowymi, błoną receptory, czynniki transkrypcyjne i enzymy metaboliczne. W ostatnich latach interakcja między metabolitami mikroflory jelitowej a komórkami gospodarza stała się gorącym punktem badawczym. Dlatego dokładne badanie i mapowanie sieci interakcji pomiędzy metabolitami i białkami w środowiskach komórkowych, szczególnie w stanach chorobowych, ma istotne znaczenie dla zrozumienia procesów życiowych i leczenia chorób.
Proteomika chemiczna, jako znacząca gałąź biologii chemicznej, jest obecnie szeroko stosowana w badaniach funkcji białek, identyfikacji docelowych leków małocząsteczkowych i badaniu przesiewowym nowej struktury leków. Ta platforma technologiczna wykorzystuje różnorodne funkcjonalnie zróżnicowane sondy chemiczne w połączeniu z proteomiką, a jej celem jest wyjaśnienie mechanizmów interakcji między małymi cząsteczkami i białkami w warunkach fizjologicznych (takich jak żywe komórki, krew, tkanki itp.). Warto wspomnieć, że w porównaniu z systemami oczyszczonych białek, wykorzystanie systemów żywych komórek jest główną cechą proteomiki chemicznej. Pozwala na realistyczne zobrazowanie rozmieszczenia celów dla leków małocząsteczkowych, endogennych metabolitów itp. w obrębie złożonych proteomów, nawet do poziomu miejsc reszt aminokwasowych.
Chomix oferuje profesjonalne usługi analizy interakcji małych cząsteczek z białkami, umożliwiając głębsze wnikanie w potencjalne cele leku i lepsze zrozumienie mechanizmów molekularnych leków i potencjalnych skutków ubocznych. Nasz zespół ekspertów posiada szerokie doświadczenie w badaniach proteomiki chemicznej i wybierze dla Ciebie najbardziej odpowiednie i niezawodne metody, eliminując wszelkie obawy związane z wyzwaniami technicznymi i ułatwiając postęp Twoich badań bez wysiłku.
Większość leków małocząsteczkowych oddziałuje z białkami docelowymi poprzez wiązanie niekowalencyjne, tworząc dynamiczne i odwracalne interakcje z resztami aminokwasowymi w kieszeniach wiążących poprzez wiązania wodorowe, układanie π-π, interakcje hydrofobowe itp. Dlatego stabilne wzbogacanie i izolacja białek związanych niekowalencyjne leki małocząsteczkowe ze złożonych proteomów stwarzają poważne wyzwania. Aby rozwiązać ten problem, w ramach projektu Chomix opracowano platformę identyfikacji celów z zakresu proteomiki chemicznej, opartą na fotosondach. Platforma ta dokładnie rejestruje dynamiczne wiązanie między małymi cząsteczkami i białkami w żywych komórkach oraz zapewnia separację i wzbogacenie, kompleksowo identyfikując w ten sposób bezpośrednie cele dla niekowalencyjnych leków małocząsteczkowych na poziomie proteomicznym.
W procesie opracowywania leku małocząsteczkowego kluczowe jest najpierw określenie informacji o wiązaniu leku z białkiem, a następnie określenie, z którą konkretną kieszenią na powierzchni białka wiąże się lek i w jaki sposób. Informacje te są niezbędne do późniejszej optymalizacji struktury leku. Oprócz klasycznych podejść do biologii strukturalnej, w ramach projektu Chomix opracowano także zaawansowaną platformę technologiczną proteomiki chemicznej opartą na wysokiej rozdzielczości spektrometrii mas. Platforma ta może identyfikować peptydy wiążące niekowalencyjne leki małocząsteczkowe na poziomie białka, a nawet na poziomie komórkowym, pomagając w ten sposób w rozwiązaniu tego krytycznego problemu na wczesnym etapie opracowywania leków.
Leki kowalencyjne odnoszą się do leków, które tworzą stabilne wiązania kowalencyjne z resztami aminokwasów w kieszeniach wiążących na białkach docelowych, takich jak te wiążące się z cysteiną, lizyną, seryną itp. Powszechnie stosowane leki kowalencyjne obejmują aspirynę, ozymertynib, zebularynę, a także produkty naturalne, takie jak artemizynina i artesunat. W żywych komórkach leki kowalencyjne mogą stabilnie wiązać się i zajmować określone reszty aminokwasowe na białkach docelowych. Wykorzystując tę cechę, Chomix z sukcesem opracował platformę proteomiki chemicznej opartą na uniwersalnej sondzie. Platforma ta umożliwia ilościową analizę zajętości miejsca docelowego dla kowalencyjnych leków małocząsteczkowych, aż do poziomu reszt aminokwasowych. Co więcej, analizując informacje o zajęciu ponad 10 000 miejsc reszt aminokwasowych, można określić selektywność docelową przy różnych stężeniach leku, zapewniając przydatne wskazówki dotyczące wczesnego opracowywania leku.
Jako nowy rodzaj leku, chimery ukierunkowane na proteolizę (PROTAC) różnią się od tradycyjnych małocząsteczkowych inhibitorów lub aktywatorów. Podważają konwencjonalną koncepcję rozwoju „opartego na obłożeniu” w chemii medycznej, wykorzystując endogenny układ ubikwityna-proteasom (UPS) do specyficznej degradacji białek chorobotwórczych, zwłaszcza tych uważanych za cele „niepoddające się leczeniu”. Dlatego ilościowa identyfikacja celów leków degradujących białka i ich selektywność na poziomie całego proteomu ma kluczowe znaczenie dla wczesnego opracowania takich leków. Chomix z powodzeniem opracował różne ilościowe platformy technologii chemicznej proteomiki, umożliwiające jakościową i ilościową analizę ponad 5000 białek w poszczególnych liniach komórkowych, zapewniając wszechstronną i dogłębną analizę selektywności docelowej.