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與非共價藥物類似，使用報告基團官能化的化學探針的直接下拉策略也已成功應用於共價小分子藥物。然而，值得注意的是，一些共價藥物由於生物活性喪失或合成無法獲得而無法耐受化學修飾。此外，形成的共價鍵在MS檢測過程中通常不穩定。

競爭性化學蛋白質體學策略是一種理想的替代方案，它使用基於活性的通用探針進行蛋白質標記。已開發出與半胱氨酸、賴氨酸、絲氨酸和組氨酸殘基反應的特定化學探針。原則上，一旦被共價小分子佔據，胺基酸殘基就不能被探針標記。因此，透過這種競爭策略，可以透過胺基酸的分辨率來全面識別ON和OFF標靶。