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与非共价药物类似，使用报告基团功能化的化学探针的直接下拉策略也已成功应用于共价小分子药物。然而，值得注意的是，一些共价药物由于生物活性丧失或合成无法获得而不能耐受化学修饰。此外，形成的共价键在MS检测过程中通常不稳定。

竞争性化学蛋白质组学策略是一种理想的替代方案，它使用基于活性的通用探针进行蛋白质标记。已开发出与半胱氨酸、赖氨酸、丝氨酸和组氨酸残基反应的特定化学探针。原则上，一旦被共价小分子占据，氨基酸残基就不能被探针标记。因此，通过这种竞争策略，可以通过氨基酸的分辨率来全面识别ON和OFF靶点。